Sul New England Journal of Medicine è stato pubblicato uno studio scritto dal Prof. Richard Majeux, professore della Columbia University di New York, sull’Alzheimer in fase precoce.

Vi proponiamo tale articolo nella traduzione di Lucio Pulini  ed Angela Bottalico Responsabili di Cittadinanzattiva Abruzzo APS

 

Malattia di Alzheimer in fase iniziale

tradotto da New England Journal of Medicine.

 

Caso clinico

Un uomo di 72 anni ancora attivamente in affari richiede una visita su sollecitazione della moglie a causa di aumento di difficoltà di memoria negli ultimi due anni.

I suoi clienti hanno espresso preoccupazione per le due occasionali dimenticanze.

Sua moglie riferisce che egli frequentemente ripete problematiche su appuntamenti sociali e si arrabbia quando glielo fanno notare.

L’esame fisico è normale ma il paziente ha difficoltà a ricordare elementi di una breve storia.

Presenta un punteggio di 28 su 30 sulla Mimental state examination, ciò che indica una funzione cognitiva leggermente inadeguata.

E’ sospettata una precoce malattia di Alzheimer.

Come dovrebbe essere valutato e trattato il paziente?

 

Il problema clinico.

La malattia di Alzheimer è la causa più frequente di demenza nelle società occidentali ed interessa circa 5 milioni di persone negli Stati Uniti e 17 milioni nel mondo intero.

L’incidenza annuale mondiale cresce dall’1% tra le età di 60-70 anni, al 6%-8% nelle età superiori a 85 anni.

Nei paesi in cui è comune la mortalità oltre gli 80 anni, la percentuale affetta da Alzheimer in questa fascia di età raggiunge il 30% e ci si aspetta che cresca molto.

L’inizio della malattia è insidioso e i sintomi evolvono in un periodo di anni da una capacità mnemonica leggermente ridotta ad una perdita cognitiva severa.

Uno stato di transizione classificato come modesta riduzione cognitiva, spesso precede le precoci manifestazioni cliniche della malattia di Alzheimer.

Il decorso della malattia di Alzheimer è inevitabilmente progressivo e termina con incapacità mentale e funzionale e con la morte. A volte si presentano delle stabilizzazioni nelle quali l’entità della perdita cognitiva è stabile per 1 o 2 anni ma usualmente la progressione riprende.

L’inabilità a ricordare informazioni acquisite precedentemente è tipicamente il sintomo iniziale mentre la memoria degli eventi remoti è relativamente conservata fino a tardi.

Con la progressione della malattia la ridotta abilità in altre aree cognitive (per esempio: linguaggio, ragionamento astratto, funzioni esecutive, assunzione di decisioni) si presentano in vari gradi e tipicamente coincidono con difficoltà nel lavoro o in situazioni sociali e in attività domestiche.

Cambiamenti dell’umore e degli affetti spesso accompagnano il declino della memoria.

Delusioni e comportamento psicotico non si presentano in modo tipico ma possono presentarsi in qualsiasi momento durante il decorso della malattia.

La presentazione di psicosi durante le fasi iniziali della demenza fanno pensare ad altre diagnosi come la demenza con corpi di Lewj.

All’autopsia i segni patologici più frequenti nel cervello dei pazienti con la malattia di Alzheimer includono la proteina beta amiloide extracellulare in placche diffuse ed in placche contenenti neuroni degenerati chiamate placche neuritiche.

Alterazioni intracellulari includono depositi di proteina tau iperfosforilata, una proteina che assembla i microtubuli in forma di grovigli di  neurofibrille.

Queste alterazioni patologiche appaiono inizialmente nella regione dell’ippocampo per poi diffondersi.

Con il passare del tempo si presenta una perdita diffusa di neuroni e sinapsi.

I meccanismi patogenici che sono responsabili di questi cambiamenti non sono noti.

Una storia familiare di demenza è uno dei fattori di rischio più fortemente evocati per la malattia di Alzheimer.

Vi sono rari casi di famiglie con malattia di Alzheimer ereditaria in modo autosomico dominante tra i 30 e 50 anni; in circa il 50% di questi casi ciò è causato dalla mutazione dei geni che codificano i precursori della proteina amiloide, presenilina1 o prenesilina2.

Studi su questi geni mutati hanno consentito di affermare che la malattia di Alzheimer è causata dalla generazione e dalla aggregazione della proteina beta che forma quindi le placche neuritiche.

Anche se centinaia di famiglie presentano queste mutazioni esse contribuiscono per meno dell’1% dei casi.

I parenti di primo grado di pazienti con tarda manifestazione della malattia hanno approssimativamente una probabilità doppia di contrarre la malattia durante la loro vita.

La malattia si presenta più spesso tra i gemelli monozigoti che tra quelli dizigoti.

Gli individui di famiglie che hanno molti membri con tarda manifestazione della malattia di Alzheimer presentano un rischio più elevato per la demenza, ma la distribuzione dei casi è poco compatibile con l’ereditarietà mendeleiana.

La variante genetica che codifica l’apolipoproteina (APOE)e4 è l’unica mutazione ben stabilita associata con la manifestazione tarda della malattia di Alzheimer.

I rischi associati con l’allele APOE e4 presentano un picco tra i 60 e gli 80 anni di età.

Comparato con l’assenza dell’allele APOE e4 la presenza di un tale allele è associata con il doppio o il triplo del rischio di malattia durante la vita, la presenza di copie è associata ad un incremento del rischio di cinque volte e più.

 

Strategie ed evidenze.

La memoria indebolita è uno dei primi segnali della malattia di Alzheimer ma la difficoltà a ricordare i nomi degli amici e gli eventi recenti è anche comune tra le persone anziane.

Il clinico ha difficoltà a distinguere tra il normale invecchiamento e i primi stadi della malattia di Alzheimer.

Un leggero deficit cognitivo è uno stadio intermedio in cui le persone hanno più problemi di memoria di quanto potrebbe essere considerato normale per la loro età, ma i loro sintomi non sono così gravi come quelli dell’Alzheimer e non hanno un deficit funzionale.

La malattia di Alzheimer si sviluppa con più alta frequenza tra le persone con un lieve deficit cognitivo che tra quelli con normale invecchiamento.

Determinare quando i pazienti hanno raggiunto il primo precoce stadio di Alzheimer non è facile, particolarmente perché è molto ricorrente che uno stadio preclinico di Alzheimer sia presente nei soggetti nei quali placche simili, placche neuritiche e i tangues neurofibrillari ricorrono in numero sufficiente per raggiungere i criteri neuropatologici standard per la malattia di Alzheimer ma in assenza di evidenti sintomi o indicazioni di demenza.

Altre cause di indebolimento della memoria possono essere considerate come una malattia cerebrovascolare, idrocefalo, ipotiroidismo, deficienza di vitamine B12, infezione del sistema nervoso centrale, disordini cognitivi legati all’Aids, effetti collaterali a medicine, abusi di sostanze, cancri.

Un sostanziale declino della memoria verbale e delle funzioni esecutive (per esempio l’abilità ad eseguire compiti sequenziali) si presenta all’esordio dell’Alzheimer ma può essere difficile documentarla senza un test formale neuropsicologico.

La ridotta indipendenza nelle attività giornaliere (spesso evidenziate dalla famiglia del paziente) è una delle indicazioni predittive più forti della malattia.

Lo stato funzionale può essere misurato dal Rapporto di demenza clinica (CDR) che valuta l’abilità cognitiva funzionale con una scala che va da 0 a 3 con punteggi più alti che indicano una maggiore gravità del deficit. Questo accertamento richiede una fonte collaterale di informazioni concernenti l’abilità del paziente a svolgere funzioni indipendenti ma può esser ricercata nelle residenze di prima assistenza ed è particolarmente utile per I medici che hanno un veloce accesso al test formale neuropsichiatrico. L’indagine richiede 30-45 minuti per essere somministrato e può esserlo on line.

Il punteggio CDR è stato il più forte predittore dell’Alzheimer in uno studio che ha coinvolto volontari di comunità senza demenza, e I punteggi su scala funzionale basata sulla metodica CDR hanno identificato pazienti nei primi stadi della malattia in un istituto di ricovero medico.

Il test formale neuropsicologico che evidenzia un sostanziale declino della memoria verbale e delle funzioni esecutive è di supporto alla diagnosi della malattia di Alzheimer ma richiede una èquipe professionale per la somministrazione e l’interpretazione.

Occasionalmente con Alzheimer al primo stadio si presentano l’indebolimento del linguaggio e le disfunzioni piuttosto che la perdita di memoria. Nel tempo entrambi l’indebolimento della memoria ed il declino funzionale diventano manifesti in tali pazienti.

I pazienti con malattia inziale presentano un rischio incrementato per gli incidenti d’auto. L’Accademia Americana di Neurologia raccomanda ai medici di accertare con attenzione l’abilità di guida, chiedendo anche all’accompagnatore care giver di valutare l’abilità di guida del paziente e di registrare ogni difficoltà o incidente nel traffico. Può essere utile, per valutare l’abilità nella guida, ricercare le capacità cognitive includendo la percezione visiva e lo svolgimento di compiti sequenziali.

Molte agenzie di guida hanno attrezzato laboratori per valutare l’abilità di guida a prezzi imposti ed informazioni al riguardo possono essere attinte presso l’Amministrazione Nazionale per la Sicurezza del Traffico (www.nhtsa.dot.gov.)

 

Opzioni nei trattamenti

Terapie mediche

Gli inibitori della acetilcolinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) e la memantina antagonista dei recettori dell’ N-metil-D-aspartato sono gli unici trattamenti per l’Alzheimer che sono stati approvati dalla FDA. Trials clinici randomizzati e controllati con placebo somministrando inibitori dell’acetlcolinaesterasi a pazienti con Azheimer da lieve a moderato,  hanno mostrato benefici significativi, ma clinicamente marginali riguardo alle capacità cognitive, alle attività giornaliere, al comportamento. La condizione dei pazienti che stanno assumendo questi farmaci rimane stabile per un anno o più e quindi può declinare sebbene ad un ritmo che è più lento rispetto ai pazienti non trattati. Sebbene ci siano pochi studi che raffrontano I tre inibitori della acetilcolinaesterasi, una revisione sistematica e la metanalisi dei dati da 27 trials randomizzati hanno concluso che non ci sono significative differenze sulle capacità cognitive tra questi medicamenti. Durante il periodo di studio, usualmente da tre a sei mesi, l’uso di ciascuno di questi farmaci prescritti a dose standard ha prodotto un miglioramento medio da due a tre punti nella scala della malattia per la capacità cognitive (una scala che va da zero a 70 con I punti più alti che indicano una maggiore capacità cognitiva) ovvero un ridotto declino cognitivo come comparato con il gruppo placebo (approssimativamente tre punti di differenza con un minimo di quattro punti per gli aspetti clinicamente importanti).

Sulla base di 14 studi che hanno valutato le funzioni giornaliere, donepezil è stato lievemente, ma significativamente più efficace, di rivastigmina.

Donepezil è risultato lievemente ma significativamente meglio di rivastigmina e di alantamina riguardo al comportamento come misurato con la scala Neuropsychiatric Inventory ( con un punteggio che va da uno a 144 con I punti più alti che indicano una maggiore severità della malattia).

I pazienti che ricevono il donepezil hanno una riduzione media di tre punti del punteggio base, a fronte di una riduzione di 1,4 di quelli che ricevono gli altri farmaci. La probabiltà di un globale miglioramento del punteggio era di 1,9 volte più grande con donepezil che con placebo, 1,2 volte più grande con rivastigmina che con placebo, ed 1,6 volte più grande con galantamina che con placebo.

Effetti collaterali avversi (inclusi nausea, vomito, diarrea, capogiro, perdita di peso) erano frequenti con tutti e tre I farmaci anche se leggermente meno frequenti con donepezil piuttosto che con gli altri medicinali.

I trials statistici di memantina fatti con pazienti con malattia da moderata a severa hanno mostrato una piccola ma significativa riduzione nel deterioramento cognitivo. Ulteriori trials statistici che hanno coinvolto pazienti con malattia da lieve a moderata hanno mostrato che memantina ha prodotto benefici marginali per un periodo di oltre sei mesi con inconfutabili cambiamenti nelle misure cognitive e funzionali di un punto percentuale. Comunque, studi limitati a pazienti con uno stadio lieve o precoce di malattia, non hanno mostrato un beneficio significativo con la memantina.

Memantina è stata anche usata in pazienti con malattia avanzata in combinazione con inibitori dell’acetilcolinaesterasi come il donepezil con modesti miglioramenti (il cambiamento del punteggio dal 2% al 5%) nel Severe Impairement Battery e nel punteggio delle attività di vita quotidiana nello studio cooperativo della malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative Study). Ulteriori dati sono necessari per guidare il trattamento temporale ottimale della malattia iniziale. In un piccolo trial randomizzato con il donepezil confrontato con placebo, I pazienti nei quali la malattia di Alzheimer era stata diagnosticata negli anni precedenti, avevano registrato un miglioramento della performance cognitiva per un periodo di 24 settimane.

In un altro studio I pazienti che erano stati trattati all’inizio della malattia hanno avuto un miglioramento che è stato soltanto lievemente più grande rispetto ai pazienti che avevano iniziato il trattamento più tardi.  In un altro studio clinico una durata del trattamento con inibitori della acetilcolinaesterasi o con memantina di almeno tre anni, è stato associate ad un significativo minor declino delle abilità cognitive e delle funzioni giornaliere.

In definitiva i soggettivi miglioramenti dei pazienti che ricevono inibitori della acetilcolinaestrasi e la memantina sono comuni, ma i miglioramenti oggettivi sono modesti ammesso che vengano individuati. Un approccio razionale è di provare un inibitore dell’acetelcolinesterasi cambiandolo con un altro inibitore della stessa classe se il farmaco iniziale è inefficace o se emergono intollerabili effetti collaterali. La memantina può essere aggiunta a qualunque inibitore dell’acetilcolinesterasi nella terapia dei pazienti che hanno modesti miglioramenti o nessun miglioramento con monoterapia di inibitori della acetilcolinaesterasi.

 

Altre strategie

L’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei, la terapia con estrogeni, le vitamine antiossidanti o le statine sono stati proposti per la prevenzione dell’Alzheimer ma I risultati di trials randomizzati sono stati inconsistenti o negativi. Similmente l’efficacia delle terapie complementari comunemente usati (p.es. zinco, bilboa, acetilcarnetina, lecitina, huperzima, piracetam, curcumina, perwinkle, fosfaditilserina) non è stata evidenziata nei trials randomizzati. Un’analisi di nove trials clinici randomizzati di training cognitivo e di terapie di riabilitazione che erano state usate per trattare perdita di memoria ed altre funzioni intellettive non hanno mostrato effetti significativi.

 

Trattamento dei sintomi psichiatrici

I sintomi comportamentali e psichiatrici in genere aumentano con la progressione della malattia. Tuttavia depressione ed ansia sono frequenti anche nei primi stadi dell’Alzheimer. In uno studio il 22% di pazienti con l’Alzheimer avevano avuto la diagnosi di depressione all’inizio o prima della comparsa dei sintomi della malattia. Nei pazienti in cui la farmacoterapia è considerate appropriata, inibitori del riassorbimento (reaptake) della serotonina sono comunemente usati. Gli antidepressivi triciclici sono generalmente sconsigliati in quanto il loro effetto antiacetilcolina possono peggiorare o causare confusione.

Le psicosi caratterizzate da allucinazioni e fissazioni possono presentarsi poco frequentemente all’inizio della malattia. La frequenza di agitazione, fissazioni, allucinazioni precoci nel corso della malattia, accrescono la possibilità di una diagnosi alternativa come la demenza con I corpi di Lewy.

La terapia con antipsicotici convenzionali atipici può essere utile ma tali farmaci dovrebbero essere usati con cautela a causa di potenziali effetti collaterali (per es. Parchinsonismo, segni extrapiramidali, sedazioni, confusioni).

 

Supporto del caregiver

Le persone che vivono con I pazienti affetti da Alzheimer e se ne prendono cura, anche nelle fasi precoci della malattia, spesso subiscono stress emozionale derivante dalla necessità di avere tempo libero e di curare hobby. Ai caregivers si dovrebe offrire consulenza e supporto. Risorse per caregivers e parenti sono disponibili tramite associazioni di Alzheimer.

 

Aree di incertezza

Sono necessari ulteriori studi con metodi di immagini del cervello e con biomarkers per facilitare l’identificazione dei pazienti con la malattia di Alzheimer. L’atrofia focale nelle immagini di risonanza magnetica (MR) nella regione temporale inferiore, in modo particolare nell‘ippocampo, è stato mostrato che predice la conversione da un debole deficit cognitivo alla malattia di Alzheimer. Però non c’é nessuna tecnica standardizzata per quantificare l’atrofia; la sensibilità e la specificità della risonanza magnetica non sono chiari. Alcuni studi hanno mostrato che l’evidenza di una riduzione di metabolismo e di perfusione nella PET (tomografia ad emissione di positroni) ha un livello di accuratezza paragonabile all’atrofia focale nella risonanza magnetica nel predire la progressione dal debole deficit cognitivo alla malattia di Alzheimer. Comunque la PET è costosa e non largamente disponibile attualmente e il suo ruolo nella diagnosi rimane incerto. Le immagini della PET con uso di composti che legano l’amiloide come il carbonio 11 denominato Pittsburgh compost B (PIB) sono state individuate come identificative dell’Alzheimer iniziale. Alcune persone anziane senza demenza hanno una PIB simile quella osservata nei pazienti con Alzheimer ma la progressione verso l’Alzheimer si verifica più rapidamente se c’è un lieve deficit cognitivo con PIB positivo piuttosto che in quelli con PIB negativo indicando così che la deposizione di amiloide può costituire un marker di malattia incipiente.

Misure di markers nel fluido celebrospinale è stato anche proposto per identificare l’Alzheimer iniziale. Tra le persone con lieve deficit conoscitivo livelli ridotti di beta amiloide e livelli elevati della proteina tau e della tau fosforilata con la treonina 181 hanno predetto la malattia di Alzheimer. L’indagine richiede una puntura lombare e I livelli diagnostici di questi markers hanno variazioni da uno studio all’altro. Queste misurazioni sono ora commercialmente disponibili insieme alla loro interpretazione chimica, ma il loro ruolo nella pratica rimane incerto.

 

Linee guida

La Federazione Europea delle Società Neurologiche ha pubblicato raccomandazioni per la diagnosi ed il trattamento della malattia di Alzheimer (EFNS guideline Eur J Neurol 2007). Sulla base di trials randomizzati disponibili il trattamento con inibitori dell’acetilcolinesterasi è raccomandato per la malattia sia precoce sia leggera. Nessuno specifico inibitore è raccomandato rispetto agli altri. L’Accademia Americana di Neurologia ha pubblicato raccomandazioni pratiche nel 2001 che però non sono state aggiornate. Nel 2006 l’Associazione americana della Psichiatria Geriatrica ha pubblicato delle raccomandazioni pratiche che enfatizzano trattamenti con farmaci approvati per sintomi cognitivi così pure per il trattamento sintomatico e per le manifestazioni neuropsichiatriche quali depressione e psicosi. Pongono inoltre l’attenzione su accorgimenti relativi alla sicurezza quali la guida, il viver da soli, la somministrazione di medicinali.

 

Conclusioni e raccomandazioni

Il paziente di 72 anni descritto all’inizio ha una storia di memoria e di deficit funzionale con un punteggio relativamente alto nel Mini Mental State Examination ed un normale stato neurologico. Un’analisi clinica del sangue ed il dosaggio della tireotropina dovrebbero essere eseguiti insieme a prove di laboratorio che si ritengono clinicamente rilevanti. La risonanza magnetica del cervello per evidenziare altre malattie cerebrali e per determinare l’atrofia ed una dettagliata indagine neuropsicologica sono richiesti per effettuare una diagnosi preliminare. Se è stata fatta la diagnosi di malattia di Alzheimer si dovrebbero discutere con il paziente  e con il care giver le strategie di sicurezza includendo l‘attuale situazione d vita e la guida dell’auto. Si dovrebbe iniziare il trattamento con uno degli inibitori dell’acetilcolinesterasi, probabilmente con donezepil (iniziando con 5 mg prima di coricarsi). Si dovrebbe programmare una visita di controllo dopo 4-6 settimane per verificare gli effetti collaterali e l’efficacia della terapia (sia sotto l’aspetto soggettivo che oggettivo) ripetendo il Mini Mental State Examintion. Quindi la dose di inibitore di acetilcolinestera si potrebbe essere aumentata a 10 mg/g se il farmaco è stato ben tollerato. Il paziente dovrebbe essere seguito clinicamente da vicino e dovrebbe ripetere le analisi neuropsicologiche entro due anni.