Da NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
Tradotto da Lucio Pulini
LIEVE O MODERATO COVID-19 – PRATICA CLINICA
AUTORI: Gandhi, Lynch, Del Rio
Un uomo di 73 anni con ipertensione e con polmonite cronica ostruttiva, riferisce che ha avuto febbre, tosse e respiro corto per due giorni. Le sue medicine comprendono losartan e glucocorticoidi inalati. Egli vive solo. Come dovrebbe essere valutato? E’ affetto da malattia da coronavirus 19 (covid 19) con sindrome respiratoria severa provocata da coronavirus 2 (SARS-COV-2). Come deve essere trattato?
IL PROBLEMA CLINICO
I coronavirus tipicamente causano i comuni sintomi del raffreddore ma due beta-coronavirus SARS-CoV e MERS-CoV (sindrome respiratoria del medio oriente)- posso causare polmonite, insufficienza respiratoria e morte. Nel tardi 2019 una infezione con un nuovo coronavirus successivamente chiamato SARS-CoV-2 fu evidenziata in persone che avevano avuto frequentazione con un mercato in Wuhan, Cina, dove venivano venduti animali vivi. Da allora c’è stata una rapida diffusione del virus che ha portato ad una globale pandemia di Covid-19 (malattia da coronavirus 2019). Qui si discute dei sintomi e del trattamento del Covid-19 in pazienti con lieve o moderata malattia di Covid-19 e così pure della prevenzione e del controllo dell’infezione. La discussione del covid 19 che si manifesta nei bambini e durante la gravidanza o provoca malattia grave è al di là dello scopo di questo articolo.
STRATEGIE ED EVIDENZE
I coronavirus sono virus ad RNA e sono divisi in quattro generi; tra questi gli alfa coronavirus e beta coronavirus sono conosciuti come capaci di infettare il genere umano. Sars-Cov-2 è riferito al coronavirus dei pipistrelli e al SARS Cov, il virus che provoca la SARS ( severa sindrome respiratoria acuta). Simile al Sars Coronavirus, SARS coronavirus 2 penetra nelle cellule umane attraverso il recettore di ACE 2 ( enzima che converte l’angiotensina 1 in 2). Sars-Cov-2 produce l’enzima RNA polimerasi, RNA dipendente, e delle proteasi che costituiscono bersaglio di farmaci ancora in via di sperimentazione.
TRASMISSIONE
SARS-Cov-2 in via primaria diffonde da persona a persona per mezzo di particelle respiratorie probabilmente di varie dimensioni che sono rilasciate quando una persona infetta tossisce, starnutisce e parla. Siccome entrambe le particelle più piccole (aerosol) e quelle più ampie (droplet) si concentrano all’interno di pochi metri, la trasmissione del virus decresce con la distanza fisica e con la ventilazione adeguata. La maggior parte delle infezioni da SARS-Cov-2 sono diffuse dalla trasmissione di particelle respiratorie all’interno di una piccola distanza (quando una persona è a meno di due metri da una persona infetta).
Gli aerosol possono essere prodotti durante certe procedure (per esempio intubazione o uso di nebulizzatori) ma anche durante altre attività ed in speciali circostanze come parlare, cantare, o chiudere le porte in ambienti poco ventilati; in queste situazioni si può verificare una trasmissione a più lunga distanza. Siccome la trasmissione per via respiratoria è così prevalente, le mascherine e la distanza fisica riducono fortemente il rischio della trasmissione.
L’RNA del SARS-Cov-2 è stato rinvenuto nel sangue e nelle feci, anche se la diffusione oro-fecale non è stata documentata. Uno studio epidemiologico ed ambientale di piccoli gruppi infettati ha fatto pensare alla possibilità di una trasmissione tramite aerosol di natura fecale dopo lo scarico del bagno. Ma ciò sembra raro.
In prove di laboratorio si è riscontrato che SARS-Cov-2 può permanere per giorni su cartoni da imballaggio, plastiche e oggetti di acciaio inossidabile.La contaminazione di tali superfici ha quindi un ruolo nella trasmissione, ma il suo contributo è piccolo.
La sfida per contenere la diffusione di SARS-Cov-2 è il controllo delle persone asintomatiche che possono essere infette. I pazienti possono essere infetti da uno a tre giorni prima della comparsa dei sintomi e fino al 40/50% dei casi può essere attribuibile alla trasmissione da persone asintomatiche o pre-sintomatiche. Appena prima e subito dopo la comparsa dei sintomi, i pazienti presentano livelli alti di concentrazione virale naso-faringea che successivamente si esaurisce in un periodo da una a due settimane. I pazienti possono evidenziare la presenza dell’ RNA del SARS-Cov-2 con il test della PCR (reazione a catena con la polimerasi) per settimane o mesi ma studi che evidenziano virus attivi indicano che la durata dell’infettività è molto più breve. Le raccomandazioni degli esperti indicano che si può interrompere l’isolamento di moltissimi pazienti dieci giorni dopo la comparsa dei sintomi e la febbre è stata assente per almeno 24 ore senza uso di antipiretici e se gli atri sintomi sono diminuiti.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Lo spettro clinico dell’infezione da SARS-Cov-2 va dall’infezione asintomatica alla malattia critica. Fra i pazienti che sono sintomatici il periodo mediano di incubazione è, approssimativamente, di 4/5 giorni e il 97,5% di essi presentano sintomi entro 1,5 giorni dall’infezione. I sintomi possono includere febbre, tosse, mal di gola, spossatezza e mialgia. Alcuni pazienti hanno sintomi gastrointestinali inclusi anoressia, nausea, diarrea. Anosmia e agenesia sono stati riferiti fino al 68% dei pazienti e sono più comuni nelle donne che negli uomini. In alcune serie di pazienti ospedalizzati il respiro corto si è sviluppato con una mediana di 5/8 giorni dopo la comparsa dei sintomi iniziali; la sua presenza è indice del peggioramento della malattia. I fattori di rischio per le complicazioni di Covid 19 includono l’età avanzata, patologie cardio-vascolari e croniche, polmonari, diabete e obesità. Non è chiaro se altre condizioni per esempio infezione non controllata da HIV o uso di farmaci immunosoppressivi producono un maggior rischio di complicazioni. Ma siccome queste condizioni possono essere associate con peggiori prognosi dopo infezioni con altri patogeni respiratori, è raccomandato un monitoraggio stretto dei pazienti con Covid 19 che presentano queste condizioni. I risultati di laboratorio per pazienti ospedalizzati possono includere linfopenia, elevati livelli di D-dimero, lattato deidrogenasi, PCR, ferritina. All’inizio della malattia il livello di calcitonina è tipicamente normale. Le risultanze associate a prognosi grave includono un conteggio aumentato di cellule bianche con linfopenia, un tempo di protrombina prolungato, elevati livelli di enzimi epatici, lattato deidrogenasi, D-dimero, interleuchina 6, PCR e pro calcitonina. Quando ci sono anormalità nei referti radiologici sono tipiche le immagini di polmoni a vetro smerigliato.
DIAGNOSI
I test diagnostici per identificare le persone infettate con SARS-Cov-2 usualmente riguardano la ricerca dell’acido nucleico del virus per mezzo della procedura PCR. Appena prima e subito dopo la comparsa dei sintomi, la sensibilità del test PCR su referti da tampone naso-faringeo è alta. Se il test è negativo in una persona che è sospettata di essere infettata è raccomandata la ripetizione del test. La specificità del test PCR è vicina al 100% se non si verificano contaminazioni durante l’analisi.
La FDA ha concesso autorizzazioni per i test commerciali PCR validati per l’uso con molti tipi di tamponi compreso il naso-faringeo e l’oro-faringeo, i turbinati medi e così pure il campione recentemente validato di saliva. La FDA ha anche validato un test rapido per la ricerca dell’antigene nei campioni prelevati con tamponi naso-faringei e nasali. I test per la ricerca dell’antigene generalmente hanno minore sensibilità di quelli con PCR per la ricerca della transcrittasi inversa ma, sono meno costosi e danno una risposta in 15 minuti. Inoltre sono stati validati diversi test sierologici per SARS-Cov-2. I test misurano differenti immunoglobuline e trovano anticorpi contro vari antigeni virali con l’uso di diversi metodi di analisi. La comparazione della validità dei diversi test è ancora allo studio.
Gli anticorpi contro il virus SARS-Cov-2 sono presenti, nella maggior parte dei pazienti, 14 giorni o oltre dopo lo sviluppo dei sintomi. Il loro uso nella diagnosi è generalmente riservato a persone che sono sospettate di avere il Covid19 ma hanno un test PCR negativo e nelle quali i sintomi sono comparsi almeno 14 giorni prima. La ricerca di anticorpi dopo due settimane può essere presa in considerazione quando c’è una ragione clinica o epidemiologica per studiare infezioni pregresse come la siero sorveglianza. Siccome i livelli di anticorpi possono decrescere nel tempo e il loro rapporto con l‘immunità non è ancora conosciuto, i test sierologici non possono dare la certezza che una persona è protetta contro la reinfezione.
VALUTAZIONE
La valutazione del Covid 19 ha come guida la severità della malattia. In conformità ai dati cinesi l’81% dei malati di Covid 19 avevano sintomi lievi o moderati (inclusi i pazienti senza polmonite e i pazienti con lieve polmonite), 14% avevano sintomi severi e 5% avevano una malattia critica. I pazienti che hanno sintomi lievi, generalmente non hanno bisogno di valutazioni ulteriori. Alcuni pazienti che hanno sintomi lievi inizialmente potranno avere però, successivamente, un deterioramento clinico brusco che si verifica, approssimativamente, dopo una settimana dalla comparsa dei sintomi. Nei pazienti con fattori di rischio per malattia severa è necessario un monitoraggio ravvicinato per individuare la progressione clinica. I segni di malattia moderata sono la presenza di evidenze cliniche o radiografiche di interessamento delle basse vie respiratorie ma con una saturazione di ossigeno di almeno il 94% e in presenza di respirazione di aria ambientale. Indicatori di malattia grave sono elevata tachipnea con frequenza respiratoria maggiore di 30 al minuto, ipossiemia (saturazione di ossigeno inferiore al 93%), rapporto tra la pressione parziale di ossigeno arterioso e la frazione dell’ossigeno ispirato maggiore di trecento e infiltrazione polmonare maggiore del 50% nell’ area polmonare interessata. Le prove di laboratorio in pazienti ospedalizzati dovrebbero includere il conteggio completo delle cellule del sangue. Nella maggior parte dei casi e specialmente se viene considerata una somministrazione di farmaci che corregge il QT, bisognerebbe fare un elettrocardiogramma di base. Una radiografia del torace è usualmente il metodo migliore. Alcuni centri usano gli ultrasuoni. L’American College of Radiology sconsiglia l’uso della TAC come screening o iniziale approccio alla diagnosi di Covid 19 e consiglia invece di usarla solo in pazienti ospedalizzati quando ci sono indicazioni specifiche. Test ulteriori, che a volte sono utilizzati, includono esami sulla coagulazione (per es. la misura del dimero D) e la ricerca dei markers infiammatori (la PCR, la ferritina, il lattato deidrogenasi, la creatina chinasi, la pro-calcitonina).
GESTIONE DEL COVID 19
I pazienti che hanno lievi sintomi di solito vengono tenuti a casa con cure di supporto o isolamento. Può essere utile per chi è ad alto rischio di complicazioni disporre di un saturimetro per un auto monitoraggio della saturazione di ossigeno. I pazienti che hanno sintomi moderati dovrebbero avere uno stretto monitoraggio e a volte dovrebbero essere ospedalizzati. Quelli con sintomi gravi dovrebbero essere sempre ospedalizzati. Se c’è una evidenza clinica di polmonite batterica, è ragionevole una terapia antibatterica ma dovrebbe essere interrotta appena possibile. Un trattamento empirico per l’influenza potrebbe essere preso in considerazione quando è in corso l’epidemia dell’influenza fino a quando non si dispone dei risultati dei test specifici. Il trattamento di Covid 19 dipende dallo stadio e dalla severità della malattia. Siccome la replicazione di SARS-Cov-2 è grandissima immediatamente prima e subito dopo la comparsa dei sintomi, i farmaci antivirali (per es. remdesivir e trattamenti con anticorpi) sono molto più efficaci quando sono usati precocemente. Con il procedere della malattia si pensa che lo stato iperinfiammatorio e la coagulopatia portino a complicazioni cliniche. In questo stadio i farmaci antinfiammatori, immunomodulatori, anticoagulanti o una combinazione di questi trattamenti può essere più efficace dei farmaci antivirali. Non c’è nessun trattamento approvato per il Covid 19 ma alcuni farmaci si sono mostrati efficaci.
Idrossiclorochina e Clorochina con o senza Azitromicina
La clorochina e la idrossiclorochina in vitro hanno attività contro il virus SARS-Cov-2 forse bloccando il trasporto endosomiale. I risultai da singoli gruppi di studio e da piccoli trials casuali hanno acceso un iniziale interesse sulla idrossiclorochina per il trattamento di Covid 19, ma successivi trials non hanno evidenziato benefici. Il trial della “valutazione statistica della terapia per il Covid 19” (RECOVERI) ha mostrato che se raffrontata a cure standard l’idrossiclorochina non ha ridotto la mortalità tra i pazienti ospedalizzati. In un altro trial statistico su pazienti ospedalizzati con Covid 19 in forma lieve o moderata, l’idrossiclorochina con o senza azitromicina non ha migliorato la prognosi clinica. Inoltre nessun beneficio è stato osservato con idrossiclorochina in trials statistici che coinvolgevano pazienti non ricoverati o pazienti che avevano avuto una recente esposizione a SARS-Cov-2 ( idrossiclorochina usata come profilassi per il contagio). Le linee guida attuali raccomandano che l’idrssiclorochina non sia usata al di fuori dei trials clinici per il trattamento di pazienti con il COVID 19
REMDESIVIR
Il remdesivir inibitore della RNA polimerasi RNA dipendente ha attività contro SARS-Cov-2 in vitro e negli animali. Nel rapporto finale del trial ACTT-1 che coinvolgeva pazienti ospedalizzati con evidenza di infezione delle basse vie respiratorie si evidenziava che quelli che avevano ricevuto per 10 giorni remdesivir intravenoso erano dimessi più rapidamente di quelli che avevano ricevuto placebo (tempo mediano di dimissioni 10 giorni contro 15 giorni). La mortalità dopo 20 giorni era rispettivamente 1,4% e 15,2%. In un altro trial che coinvolgeva pazienti ospedalizzati con moderato Covid 19 (con infiltrati polmonari ed ossigeno saturazione superiore al 94%) lo stato clinico era migliore con 5 giorni di remdesivir (ma non con 10 giorni di questo farmaco) rispetto alla cura standard ma il beneficio era piccolo e di importanza clinica incerta. Le linee guida raccomandano remdesivir per il trattamento di pazienti ospedalizzati con severo Covid 19, ma considerano che i dati sono insufficienti per raccomandarlo per un uso routinario. Decisioni sull’uso di remdesivir in pazienti ospedalizzati con modesta sintomatologia dovrebbero essere basati sul giudizio di rischio di deterioramento clinico.
PLASMA DI CONVALESCENTE E ANTICORPI MONOLONALI
Piccoli trials di plasma ottenuti da persone dimesse con Covid 19 non hanno mostrato un chiaro beneficio. I dati da pazienti con Covid 19 arruolati in programma vasto, trattati con il plasma prelevato da convalescenti in USA, mostra che la mortalità potrebbe essere più bassa per chi riceve un plasma con alto titolo di anticorpi rispetto ad un plasma con basso titolo di anticorpi. I dati evidenziano pure che la mortalità potrebbe essere più bassa quando il plasma è somministrato entro tre giorni dopo la diagnosi. L’interpretazione di questi dati è resa complessa dalla mancanza di un gruppo di controllo non trattato. Le linee guida degli Istituti nazionali per il trattamento del Covid 19 e dell’FDA enfatizzano che il plasma del convalescente non è la cura standard per il Covid 19. Trials randomizzati devono essere completati per definire il ruolo del plasma da convalescente. Anticorpi monoclonali contro le proteine spike sono in corso di valutazione in trials randomizzati come trattamento per malati lievi o moderati e come profilassi per il contatto domestico con persone con Covid 19. Non sono ancora disponibili dati pubblicati al riguardo.
GLUCOCORTICOIDI
Data la preoccupazione che uno stato di superinfiammazione può produrre severe manifestazioni di Covid 19, terapie di immuno modulazione sono state e stanno per essere studiate. Nel trial RECOVERI il desametasone ha ridotto la mortalità di pazienti ospedalizzati con Covid 19 ma il beneficio era limitato ai pazienti che ricevevano ossigeno supplementare ed era grandissimo per pazienti che ricevevano ventilazione meccanica. Il desametasone pertanto non ha migliorato la prognosi tra i pazienti che non avevano bisogno di supplemento di ossigeno e quindi non è raccomandato per il trattamento del Covid 19 lieve o moderato.
USO DI FARMACI CONCOMITANTI IN PAZIENTI CON COVID 19
Siccome SARS-Cov-2 penetra nelle cellule umane attraverso il recettore di ACE 2 sono stati sollevati di dubbi se l’uso di ACE inibitori o di bloccanti il recettore dell’angiotensina (ARB) che, come è noto, in genere incrementano i livelli di ACE 2, possono peggiorare il corso di Covid 19.
Comunque ampi studi ed osservazioni non hanno mostrato una associazione con l’incremento di rischio e pertanto i pazienti che stanno ricevendo ACE inibitori o bloccanti i recettori dell’angiotensina per altre problematiche, non dovrebbero interrompere l’assunzione di questi farmaci anche se sono stati infettati.
Inoltre molte organizzazioni pubbliche hanno notato l’assenza di dati clinici a supporto di una potenziale preoccupazione sull’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei in pazienti con Covid 19. Uno studio recente ha confermato ciò.
CONTROLLO DELL’INFEZIONE E PREVENZIONE
I lavoratori della sanità devono essere protetti dal SARS-Cov-2 mentre stanno prestando la loro opera. E’ fondamentale utilizzare, quando possibile, medicina a distanza, ridurre il numero dei lavoratori della sanità che interagiscono con i pazienti infetti, assicurare una ventilazione appropriata e garantire l’igiene degli ambienti. I dispositivi di protezione individuali usat,i mentre si presta assistenza ai pazienti con sospetta o nota Covid 19, dovrebbero includere almeno una tuta protettiva, guanti, una maschera per il viso e la protezione degli occhi. L’uso di queste precauzioni per proteggersi dalle goccioline (droplet) e dal contatto nel prestare assistenza ai pazienti con Covid 19 sembra essere risolutivo e conforme alle linee guida dell’organizzazione mondiale della sanità (WHO). Comunque i centri per il controllo e la prevenzione della malattia (CDC) preferiscono l’uso del respiratore invece della mascherina per il viso ma considerano le mascherine accettabili quando c’è scarsità di mezzi.
I CDC e il WHO raccomandano l’uso di protezioni avanzate per le procedure di generazione di aerosol incluso l’uso di un respiratore e di una camera di isolamento per l’infezione. Nei posti dove una protezione avanzata non è possibile dovrebbe essere evitato l’uso di nebulizzatori ed altre procedure che generano aerosol, quando possibile. Nel contesto della pandemia ricorrente la possibilità di trasmissione del contagio in assenza di sintomi giustifica l’uso universale delle mascherine e della protezione degli occhi in occasione di contatti.
Sono necessarie strategie per facilitare la prevenzione delle infezioni e per il controllo delle persone con dimora non fissa o per persone che vivono in residenze affollate quando il distanziamento fisico è insufficiente o impossibile ( dormitori, carceri,centri di detenzione, resistenze assistite ecc.).
AREE DI INCERTEZZA
Permangono molte incertezze nella comprensione della diffusione del Covid 19 e della sua gestione. Ulteriori approfondimenti sono necessari per stabilire i valori standard dell’assistenza dei pazienti con infezione lieve o moderata e per valutare potenziali strategie per ridurre il rischio dell’infezione delle persone esposte; numerosi trials clinici sono in corso o stanno per iniziare. Molti farmaci (vaccini) sono stati proposti per stimolare le risposte immunitarie e altri trials sono in studio per accertare la loro sicurezza ed efficacia per prevenire il Covid 19. Non è noto se l’infezione conferisce immunità (e eventualmente per quanto tempo) e se i risultati dei test sierologici possono essere usati per decidere quando i lavoratori della sanità ed altri possono ritornare con scurezza a lavorare.
CONCLUSIONE E RACCOMANDAZIONI
Il paziente a cui si fa riferimento è ad alto rischio per avere il Covid 19 con complicazioni potenziali. Vista la sua dispnea e i fattori di rischio per una malattia severa noi raccomanderemmo un test per PCR per SARS-Cov-2 tramite un tampone naso faringeo insieme a visita medica e a radiografia del torace. Nell’ospedale egli dovrebbe indossare una mascherina chirurgica ed essere trasportato rapidamente in un ambulatorio. Dovrebbe essere valutato per l’ipossemia e, se prescritto, dovrebbe ottenere ricovero e terapie specifiche. Continueremmo la sua cura con inalazioni di glucocorticoidi e con inibitori dei recettori dell’angiotensina. In ossequio alle linee guida ricorrenti lo faremmo restare isolato per 10 giorni dopo la comparsa dei sintomi e da quando non ha più la febbre per almeno 24 ore (senza l’uso di antipiretici) e l’alleviazione degli altri sintomi.
